執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：常用抗瘧藥

　　一、主要用于控制癥狀的抗瘧藥
　　此類藥物是主要?dú)缂t細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的藥物。

　　氯喹
　　氯喹（chlorquine）是人工合成的4-氨喹啉類衍生物。

　　【藥理作用和臨床應(yīng)用】

　　1．抗瘧作用氯喹對(duì)間日瘧和三日瘧原蟲(chóng)，以及敏感的惡性瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用。能迅速治愈惡性瘧；有效地控制間日瘧的癥狀發(fā)作，也可用于癥狀抑制性預(yù)防。其特點(diǎn)是療效高、生效快。多數(shù)病例在用藥后24～48小時(shí)內(nèi)發(fā)作停止，48～72小時(shí)內(nèi)血中瘧原蟲(chóng)消失。由于此藥在體內(nèi)代謝和排泄都很緩慢，加之在內(nèi)臟組織中的分布量大，停藥后可逐漸釋放入血，故作用持久。用于間日瘧，癥狀復(fù)發(fā)較遲。用于癥狀抑制性預(yù)防，每周服藥一次即可。其本身毒性小，與伯氨喹合用時(shí)不增加后者的毒性。對(duì)紅細(xì)胞外期無(wú)效，既不能作病因性預(yù)防，也不能根治間日瘧。

　　氯喹抗瘧作用機(jī)制復(fù)雜。應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲(chóng)溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲(chóng)有濃集氯喹的特異機(jī)制。氯喹可插入DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲(chóng)的分裂繁殖。再者，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的PH值增大，形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲(chóng)分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖。瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。

　　2．抗腸道外阿米巴病作用氯喹對(duì)阿米巴痢疾無(wú)效。但由于它在肝組織內(nèi)分布的濃度比血藥濃度高數(shù)百倍，對(duì)阿米巴肝膿腫有效。詳見(jiàn)第四十六章。

　　3．其他作用氯喹偶而用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也常用于碟形紅斑狼瘡。但對(duì)后者的療效尚無(wú)定論，而且用量大，易引起毒性反應(yīng)。

　　【不良反應(yīng)】氯喹用于治療瘧疾時(shí)，一般能良好耐受，僅有輕度頭暈、頭痛、胃腸不適和皮疹等，停藥后迅速消失。大劑量、長(zhǎng)療程用藥可引起視力障礙，以及對(duì)肝臟和腎臟的損害。

　　奎寧
　　奎寧（quinine）是從金雞納樹(shù)皮中提得的一種生物堿。金雞納樹(shù)原產(chǎn)南美洲，自古當(dāng)?shù)鼐用窦从闷錁?shù)皮治療瘧疾。1820年分離出奎寧后，迅即用于臨床，曾是治療瘧疾的主要藥物。自合成氯喹等藥后，奎寧已不作抗瘧藥用。但當(dāng)今氯喹的耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重，因而奎寧又被重視。

　　【抗瘧作用和臨床應(yīng)用】奎寧對(duì)各種瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，能控制臨床癥狀。但療效不及氯喹而毒性較大。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是嚴(yán)重的腦型瘧?？鼘幵诟蝺?nèi)迅速氧化失活并由腎排出，加之毒性較大，因此不用于癥狀抑制性預(yù)防。對(duì)紅細(xì)胞外期無(wú)效，對(duì)配子體亦無(wú)明顯作用。

　　【不良反應(yīng)】

　　1．金雞納反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽(tīng)力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。因?yàn)榭鼘幍米越痣u納樹(shù)皮，金雞納樹(shù)的其他生物堿也有此反應(yīng)，故稱金雞納反應(yīng)。

　　2．心肌抑制作用奎寧降低心肌收縮力、減慢傳導(dǎo)和延長(zhǎng)心肌不應(yīng)期。但不及其D-異構(gòu)體奎尼丁的作用明顯。靜脈注射時(shí)可致血壓下降和致死性心律失常。用于危急病例時(shí)，僅可靜脈滴注。

　　3．特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)惡性瘧患者即使應(yīng)用很小劑量也能引起急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、背痛、血紅蛋白尿（黑尿）和急性腎功能衰竭，甚至死亡。

　　4．子宮興奮作用 奎寧對(duì)妊娠子宮有興奮作用，故孕婦忌用。

　　5．中樞神經(jīng)抑制有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用。也可引起頭暈、精神不振等癥狀。

　　甲氟喹
甲氟喹（mefloquine）和奎寧都屬喹啉-甲醇衍生物。鑒于奎寧對(duì)耐多藥蟲(chóng)株至少還保留部分抗瘧作用，通過(guò)改變奎寧的結(jié)構(gòu)而獲得甲氟喹。

　　甲氟喹也是一種殺瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體的藥物。用于控制癥狀，生效較慢。在某些地區(qū)已發(fā)現(xiàn)惡性瘧對(duì)此藥產(chǎn)生耐藥性，但與奎寧和氯喹之間并無(wú)必然的交叉耐藥關(guān)系。單獨(dú)或與長(zhǎng)效磺胺和乙胺嘧啶合用，對(duì)耐多藥惡性瘧蟲(chóng)株感染有一定療效。

　　甲氟喹的另一特點(diǎn)是血漿半衰期較長(zhǎng)（約30天），可能是其在體內(nèi)有肝腸循環(huán)的緣故。用于癥狀抑制性預(yù)防，每2周給藥一次。

　　青蒿素和蒿甲醚
青蒿素（artemisinin,qinhaosu）是從黃花蒿（Artemisia annua L.）及其變種大頭黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過(guò)氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧”的記載而發(fā)掘出的新型抗瘧藥。應(yīng)將黃花蒿與同屬另一植物青蒿（A.apiacea）相區(qū)別，后者不含青蒿素，無(wú)抗瘧作用。由于對(duì)耐氯喹蟲(chóng)株感染有效，青蒿素受到國(guó)內(nèi)、外廣泛重視。

　　【抗瘧作用和臨床應(yīng)用】青蒿素對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，對(duì)紅細(xì)胞外期無(wú)效。用于治療間日瘧和惡性瘧，即期癥狀控制率可達(dá)100%。與氯喹只有低度交叉耐藥性，用于耐氯喹蟲(chóng)株感染仍有良好療效。青蒿素可透過(guò)血腦屏障，對(duì)兇險(xiǎn)的腦型瘧疾有良好搶救效果。

　　青蒿素也可誘發(fā)耐藥性，但比氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發(fā)生。

　　青蒿素治療瘧疾的缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高，口服給藥時(shí)近期復(fù)發(fā)率可達(dá)30%以上。這可能與其在體內(nèi)消除快，代謝產(chǎn)物無(wú)抗瘧活性有關(guān)。與伯氨喹合用，可使復(fù)發(fā)率降至10%左右。

　　蒿甲醚（artemether）為青蒿素的12-β-甲基二氫衍生物。其溶解度較大，可制成澄明的油針劑注射給藥?？汞懟钚员惹噍锼貜?qiáng)，近期復(fù)發(fā)率比青蒿素低（8%），與伯氨喹合用，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。

　　【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少見(jiàn)，偶見(jiàn)四肢麻木感和心動(dòng)過(guò)速。未見(jiàn)對(duì)重要內(nèi)臟有損害作用。動(dòng)物試驗(yàn)中應(yīng)用大劑量時(shí)，曾見(jiàn)骨髓抑制和肝損害，并有胚胎毒性作用。與青蒿素相比，蒿甲醚的不良反應(yīng)較輕。

　　二、主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物
　　伯氨喹
　　伯氨喹（primaquine）是人工合成的8-氨喹啉類衍生物。

　　【藥理作用和臨床作用】伯氨喹主要對(duì)間日瘧紅細(xì)胞外期（或休眠子）和各種瘧原蟲(chóng)的配子體有較強(qiáng)的殺滅作用，是根治間日瘧和控制瘧疾傳播有效的藥物。對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期無(wú)效，不能控制瘧疾癥狀的發(fā)作。通常均需與氯喹等合用。瘧原蟲(chóng)對(duì)此藥很少產(chǎn)生耐藥性。

　　【不良反應(yīng)】毒性較大是此藥的一大缺點(diǎn)，但目前尚無(wú)適當(dāng)藥物可以取代之。治療量即可引起頭暈、惡心、嘔吐、紫紺、腹痛等。停藥后可消失。

　　嚴(yán)重的反應(yīng)是少數(shù)特異質(zhì)者發(fā)生的急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥。現(xiàn)已查明，此特異質(zhì)的本質(zhì)是紅細(xì)胞內(nèi)缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD），這是一種性聯(lián)染色體遺傳缺陷。因?yàn)椴编难趸x產(chǎn)物能引起氧化應(yīng)激反應(yīng)（oxidativestress），產(chǎn)生高鐵血紅蛋白、自由基和過(guò)氧化物，以及氧化型谷胱甘肽（GSSG）。正常時(shí)，在G6PD催化下，可迅速補(bǔ)充NADPH，后者使GSSG還原為谷胱甘肽（GSH）。GSH對(duì)紅細(xì)胞膜、血紅蛋白和紅細(xì)胞內(nèi)的某些含巰基的酶有保護(hù)作用，使之免受伯氨喹氧化代謝物引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)的損害。但紅細(xì)胞內(nèi)缺乏G6PD的個(gè)體不能迅速補(bǔ)充NADPH，因此不能保護(hù)紅細(xì)胞而發(fā)生溶血。另一方面，也不能將高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。

　　三、主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥
　　乙胺嘧啶
　　乙胺嘧啶（pyrimethamine）是目前用于病因性預(yù)防的藥。

　　【藥理作用和臨床作用】乙胺嘧啶對(duì)惡性瘧和間日瘧某些蟲(chóng)株的原發(fā)性紅細(xì)胞外期有抑制作用，用作病因預(yù)防藥，作用持久，服藥一次，預(yù)防作用可維持一周以上。對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的未成熟裂殖體也有抑制作用，對(duì)已成熟的裂殖體則無(wú)效。用于控制耐氯喹株惡性瘧的癥狀發(fā)作，生效較慢，常需在用藥后第二個(gè)無(wú)性增殖期才能顯效。此藥并不能直接殺滅配子體，但含藥血液隨配子體被按蚊吸入后，能阻止瘧原蟲(chóng)在蚊體內(nèi)的孢子增殖，起控制傳播的作用。

　　【作用機(jī)制和聯(lián)合用藥】瘧原蟲(chóng)不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過(guò)程中被利用。乙胺嘧啶對(duì)瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，并能抑制其活性，從而阻止四氫葉酸的生成，阻礙核酸的合成。與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或砜類合用，在葉酸代謝的兩個(gè)環(huán)節(jié)上起雙重抑制作用，可收協(xié)同作用之效，且可延緩耐藥性的發(fā)生。因此，此藥常與半衰期相近的周效磺胺或氨苯砜合用。但近年已發(fā)現(xiàn)耐氯喹惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)乙胺嘧啶–周效磺胺合劑有交叉耐藥性。

　　【不良反應(yīng)】治療量時(shí)基本上不發(fā)生不良反應(yīng)。此藥略帶甜味，易被兒童誤服而中毒，表現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、發(fā)紺、驚厥，甚至死亡。成人長(zhǎng)期大量服用時(shí)，可因二氫葉酸還原酶受抑制而引起巨細(xì)胞性貧血。偶可引起皮疹。

　　磺胺類和砜類
磺胺類和砜類與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，從而抑制瘧原蟲(chóng)二氫葉酸的合成。單用時(shí)效果較差，僅抑制紅細(xì)胞內(nèi)期，主要用于耐氯喹的惡性瘧。對(duì)紅細(xì)胞外期無(wú)效。與乙胺嘧啶或TMP等二氫葉酸還原酶抑制劑合用，可增強(qiáng)療效。常用制劑為周效磺胺和氯苯砜。

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