2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學知識點：抗真菌藥
執(zhí)業(yè)藥師藥理學知識點：抗真菌藥
真菌感染可分為淺部和深部感染兩類。前者常由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等，發(fā)病率高，治療藥物有灰黃霉素、制霉菌素或局部應用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隱球菌引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織，發(fā)病率雖低，但危害性大，?？晌＜吧委熕幬镉袃尚悦顾谺及咪唑類抗真菌藥等。
一、灰黃霉素
灰黃霉素（griseofulvin）為抗淺表真菌抗生素。
【抗菌作用】對各種皮膚癬菌（表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬）有較強的抑制作用，但對深部真菌和細菌無效。其化學結(jié)構(gòu)類似鳥嘌呤，故能競爭性抑制鳥嘌呤進入DNA分子中，從而干擾真菌核酸合成，抑制其生長。
【體內(nèi)過程】口服易吸收，吸收量與顆粒大小有關，極微顆粒（2.7μm）比細顆粒(10μm)吸收完全，t1/2約14小時.油脂食物能促進藥物吸收。吸收后，分布全身，以脂肪、皮膚、毛發(fā)等組織含量較高，能摻入并貯存在皮膚角質(zhì)層和新生的毛發(fā)、指（趾）甲角質(zhì)部分。大部分在肝代謝為6-去甲基灰黃霉素而滅活。原形藥自尿排泄不足1%，約16%-36%隨糞便排泄。
【臨床應用】主要用于治療上述真菌所致的頭癬、體癬、股癬、甲癬等。與巴比妥類藥（酶誘導劑）合用可加速在肝滅活，減弱藥效；本品可促進抗凝藥代謝，使后者的作用降低，故不宜與上述藥物合用。
【不良反應】常見有惡心、腹瀉、皮疹、頭痛、白細胞減少等。
二、兩性霉素B
兩性霉素B（amphotericin B）是多烯類抗深部真菌藥。國產(chǎn)廬山霉素與本藥是同一物質(zhì)。
【抗菌作用】對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及組織胞漿菌等，有強大抑制作用，高濃度有殺菌作用。它能選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇相結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導致細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而致死。細菌的細胞膜不含固醇類物質(zhì)，故本品對細菌無效。
【體內(nèi)過程】口服、肌內(nèi)注射均難吸收，一次靜脈滴注，有效濃度可維持24小時以上。它不易透過血腦屏障，體內(nèi)消除緩慢，每日約2%～5%以原形從尿排出，停藥2周后仍可從尿中檢出。血漿t1/2約24小時。
【臨床應用】主要用于治療全身性深部真菌感染。治療真菌性腦膜炎時，需加用小劑量鞘內(nèi)注射，其療效良好。
【不良反應】靜脈滴注不良反應較多，常見的是滴注開始或滴注后數(shù)小時可發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心和嘔吐。其腎毒性呈劑量依賴性，約80%患者發(fā)生氮血癥，與氨基甙類、環(huán)孢素合用腎毒性增加。應用時應注意：①靜脈滴注液應新鮮配制，滴注前常需給病人服用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組織胺藥，滴注液中加生理量的氫化可的松或地塞米松可以減輕反應。②定期作用血鉀、血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查。
三、制霉菌素
制霉菌素（nystatin）也屬多烯抗真菌藥，其體內(nèi)過程和抗菌作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用?？诜糜诜乐蜗滥钪榫?，局部用藥對口腔、皮膚、陰道念珠菌病有效。較大劑量口服可致惡心、嘔吐、腹瀉。局部用藥刺激性小，個別陰道用藥可見白帶增多。
四、咪唑類抗真菌藥
咪唑類（imidazoles）為合成的抗真菌藥?？咕饔门c兩性霉素相似，它能選擇性抑制真菌細胞色素P-450依賴性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄積，細胞膜麥角固醇不能合成，使細胞膜通透性改變，導致胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡。本類藥物在肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁排出，在腎功能不全時不需改變劑量。主要毒性為貧血、胃腸道反應、皮疹等。
1．克霉唑（clotrimazole）對大多數(shù)真菌具有抗菌作用，對深部真菌作用不及兩性霉素B?？诜詹睿淮畏?g的血藥峰濃度僅1.29mg/L，t1/2為3.5～5.5小時。連續(xù)給藥由于肝藥酶誘導作用可使血藥濃度降低。不良反應多見，目前僅局部用于治療淺部真菌病或皮膚粘膜的念珠菌感染。
2．咪康唑（miconazole）抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同?？诜詹?，生物利用度約25%～30%，且不易透過血腦屏障，t1/2約24小時。靜脈給藥用于治療多種深部真菌病。在兩性霉素B不能耐受時，作為替代藥。局部用藥治療皮膚粘膜真菌感染，療效優(yōu)于克霉唑和制霉菌素。靜脈給藥可致血栓靜脈炎，此外，還有惡心、嘔吐、過敏反應等。臨床應用的具體劑量應隨病原真菌而異。
3．酮康唑（ketoconazole）是廣譜抗真菌藥。對念珠菌和表淺癬菌有強大抗菌力?？诜孜?，血漿蛋白結(jié)合率達80%以上，不易透過血腦屏障，血漿t1/2為7～8小時?？诜委煻喾N淺部真菌病的療效至少相當于或優(yōu)于灰黃霉素、兩性霉素B和咪康唑。酮康唑在酸性溶液中溶解吸收，因此不能與抗酸藥、膽堿受體阻斷藥及H2受體阻斷藥同服，必要時至少相隔2小時。老年人胃酸缺乏，應將藥片溶于4ml的稀鹽酸中服下。不良反應有胃腸道反應，血清轉(zhuǎn)氨酶升同，偶有嚴重肝毒性及過敏反應等。
4．氟康唑（fluconazole）廣譜抗真菌藥，抗菌譜與酮康唑相近似，體外抗真菌作用不及酮康唑，但其體內(nèi)抗真菌作用比酮康唑強10-20倍。口服吸收后，生物利用度達90%，口服150mg于1.5～2.0小時達峰濃度3.8mg/L，蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布廣，可滲入腦脊液，體內(nèi)代謝甚少，約63%以原形由尿排出，血漿t1/2約30小時。本品可供口服及注射用。主要用于念珠菌病與隱球菌病。不良反應在本類藥中，有輕度消化系統(tǒng)反應，過敏反應，頭痛、頭暈、失眠。
五、氟胞嘧啶
氟胞嘧啶（flurocytosine）對隱球菌、念珠菌和擬酵母菌等具有較高的抗菌活性，對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定抗菌活性，對其他真菌和細菌作用均差。本品為抑菌劑，高濃度時具有殺菌作用，作用機制為藥物通過真菌細胞的滲透系統(tǒng)進入細胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶，替代尿嘧啶進入真菌的DNA中，從而阻斷核酸合成。本品口服吸收良好，3～4小時血濃度達峰值，血中t1/2為8～12小時，可透過血腦屏障。臨床上用于念珠菌和隱球菌感染，單用效果不如兩性霉素B，且易產(chǎn)生耐藥性，與兩性霉素合用本品進入真菌細胞增多發(fā)揮協(xié)同作用。不良反應有胃腸道反應，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，堿性磷酸酶升高，白細胞、血小板減少。
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