2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：鈣拮抗藥的藥理作用
鑒于Ca2+對(duì)細(xì)胞多種生化、生理反應(yīng)的影響，理論上預(yù)計(jì)鈣拮抗藥應(yīng)有廣泛的藥理作用。然現(xiàn)有的鈣拮抗藥卻主要作用于心血管系統(tǒng)而對(duì)其他組織細(xì)胞影響較小，這可能與心血管系統(tǒng)細(xì)胞膜上L型鈣信道密度較高有關(guān)。鈣拮抗藥由于阻滯Ca2+的內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+量減少，從而引起各種作用。
1．對(duì)心肌的作用
（1）負(fù)性肌力作用：鈣拮抗藥使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量減少，因而呈現(xiàn)負(fù)性肌力作用。它可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，這就是興奮-收縮脫偶聯(lián)（excitation-contraction decoupling）。
鈣拮抗藥還能舒張血管降低血壓，繼而使整體動(dòng)物中交感神經(jīng)活性反射性增高，抵消部分負(fù)性肌力作用。硝苯地平的這一作用明顯，可能超過其負(fù)性肌力作用而表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。
收縮性減弱可使心氧耗量相應(yīng)減少，又由于血管舒張，使心后負(fù)荷降低，耗氧量也將進(jìn)一步減少。
?。?）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的，所以它們的傳導(dǎo)速度和自律性就由Ca2+內(nèi)流所決定，因此鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)其有效不應(yīng)期，可使折返激動(dòng)消失，用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。鈣拮抗藥對(duì)竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率。這種負(fù)性頻率作用在整體動(dòng)物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消，所以鈣拮抗藥治療竇性心動(dòng)過速的療效欠佳，硝苯地平更差。
?。?）心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：缺血時(shí)，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲(chǔ)，形成“鈣超負(fù)荷”，終引起細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用。
2．對(duì)血管的作用
血管平滑肌細(xì)胞的收縮也受細(xì)胞內(nèi)Ca2+量的調(diào)控，其細(xì)胞內(nèi)Ca2+量主要來自經(jīng)鈣通道而內(nèi)流者。細(xì)胞內(nèi)Ca2+量多，將通過鈣調(diào)蛋白激活肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白輕鏈的磷酸化，繼而觸發(fā)肌纖、肌凝蛋白的相互作用而引起收縮。
鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量，治療心絞痛有效。
腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。
鈣拮抗藥也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。
表21-2 三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)的比較
| 效 應(yīng) | 維拉帕米 | 硝苯地平 | 地爾硫
|
| 負(fù)性肌力作用 | 4 | 1 | 2 |
| 負(fù)性頻率作用 | 5 | 1 | 5 |
| 負(fù)性傳導(dǎo)作用 | 5 | 0 | 4 |
| 舒張血管作用 | 4 | 5 | 3 |
0-5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度
3．對(duì)其他平滑肌的作用
在其他平滑肌中，鈣拮抗藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。鈣拮抗藥治療或防止哮喘有效，此時(shí)，除松弛支氣管平滑肌外，還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。
4．改善組織血流的作用
鈣拮抗藥通過對(duì)血小板和紅細(xì)胞的影響而改善組織血流。
?。?）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。
（2）增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液滯度：正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，其變形能力降低，血粘滯度增高，易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥減少紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+量，即能降低血粘滯度。
5．其他作用
?。?）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：鈣拮抗藥能防止實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應(yīng)有關(guān)，如減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超負(fù)荷；抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；抑制血管壁肥厚增殖，特別對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。
?。?）抑制內(nèi)分泌腺的作用：較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如腦垂體后葉分泌催產(chǎn)素、加壓素；垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，還能抑制交感神經(jīng)未梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。
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