2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點：難逆性抗膽堿酯酶藥
有機(jī)磷酸脂類（organophosphate）與膽堿酯酶結(jié)合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強(qiáng)。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲（dipterex）、樂果（rogor）、馬拉硫磷（malathion）、敵敵畏（DDVP）和內(nèi)吸磷（E1059）等。只有少數(shù)可醫(yī)用作為滴眼劑如異氟磷（isoflurophate）等發(fā)揮縮瞳作用。
【化學(xué)】 有機(jī)磷酸酯類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖7-3，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；O一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或鹵素等。
【毒性作用機(jī)制】有機(jī)磷酸酯類的作用機(jī)制與可逆性抗膽堿酯酶相似，只是與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固。結(jié)合點也在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。此羥基的氧原子具有親核性，而有機(jī)磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成共價鍵結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶（見圖7-3）。結(jié)果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。若不及時搶救，酶在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”?！袄匣边^程可能是磷酰化膽堿酯酶的磷酰化基團(tuán)上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶。此時即使用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶的活性，必須等特新生的膽堿酯酶出現(xiàn)，才有水解乙酰膽堿的能力，此一恢復(fù)過程需15～30天。因此一旦中毒，必須迅速搶救，而且要持續(xù)進(jìn)行。
圖7-3 有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖
【體內(nèi)過程及中毒途徑】有機(jī)磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。經(jīng)胃腸道吸收中毒的多由誤食農(nóng)藥而引起。許多有機(jī)磷酸酯類容易揮發(fā)，因此也易吸入中毒。皮膚沾染了一定量的有機(jī)磷酸酯類時，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝濃度，大部分經(jīng)腎排泄，一般不易蓄積。
【急性毒性】本類藥物阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機(jī)磷酸酯類的中毒癥狀表現(xiàn)多樣化。輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
1．M樣癥狀
?。?）眼瞳孔縮小，嚴(yán)重中毒者幾乎全部出現(xiàn)，但中毒早期可能并不出現(xiàn)。因此，縮瞳不宜作為早期診斷的依據(jù)。此外，可出現(xiàn)視力模糊或因睫狀肌痙攣而感覺眼痛者。
（2）腺體分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。
?。?）呼吸系統(tǒng)支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。
?。?）胃腸道由于胃腸道平滑肌的興奮和有機(jī)磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。
?。?）泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重病倒可由于膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。
?。?）心血管系統(tǒng) M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，但由于同時有N樣作用，故有時也可引起血壓升高。
2．N樣癥狀 交感和副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體和骨骼肌運動終板的N2受體都被激動。其神經(jīng)節(jié)興奮癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，是膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢；因此結(jié)果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢，故常表現(xiàn)為心收縮力加強(qiáng)、血壓上升。N2受體激動則表現(xiàn)為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發(fā)展至全身；嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而死亡。
3．中樞癥狀有機(jī)磷酸類可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高，從而影響神經(jīng)沖動在中樞突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐；進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，并因血管運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。
【慢性毒性】多發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中。突出表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，但與臨床癥狀并不平行。主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小。在慢性中毒的基礎(chǔ)上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發(fā)作。
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