當(dāng)前，口服藥物制劑仍是主要給藥劑型之一。深入研究口服新劑型對提高藥物療效、減少不良反應(yīng)，不僅是開展臨床藥學(xué)研究迫切需要，而且在醫(yī)藥科研和制藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益上均具有重要意義。
　　緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果。其重要特點(diǎn)是可使人體維持此種血液濃度達(dá)較長的時間，而不象普通制劑那樣較快地下降，從而就可以避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的"蜂谷"現(xiàn)象，使藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性有所提高。因減少了用藥次數(shù)，大大方便了，特別是長期用藥的病人。
　　隨著給藥系統(tǒng)和給藥部位的深入，促進(jìn)緩釋制劑的制備技術(shù)和新品種的開發(fā)和發(fā)展。近年來，口服緩釋劑型發(fā)展較快的有緩釋水丸、各種骨架緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋膠囊、緩釋藥膜、樹脂藥緩釋制劑和液體緩釋制劑等。 
　　口服緩釋制劑一般都是通過藥物的溶出、擴(kuò)散、滲透及離子交換等特性加以控制的。在不少情況下，主要是通過選擇適宜的輔料，采用制劑技術(shù)來達(dá)到延緩釋藥目的。設(shè)計緩釋藥物制劑應(yīng)考慮藥物本身理化性質(zhì)的影響，如晶型的類型，藥物的溶解度、分配系數(shù)，藥物在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收與血漿蛋白的結(jié)合率，藥物PKA值與生物膜通透性間的關(guān)系等。同時，也要考慮生理因素對緩釋劑型性能的影響：藥物的吸收、分布、代謝、藥物作用的緩釋時間、治療指數(shù)及疾病狀況等。 
　　一般緩釋劑型有十幾種，如骨架型緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋水丸、緩釋微囊、多層緩釋片、緩釋膠囊、磁性緩釋制劑、藥樹脂緩釋制劑和緩釋藥物膜劑。
　　骨架型緩釋片是臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架材料不同，可不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。 
　　不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，無毒塑料為骨架材料制成的藥片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。為了調(diào)節(jié)釋藥速率可在處方中加入電解質(zhì)（如氧化鈉、氧化鉀或硫酸鈉等）、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和親水凝膠（如羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠等）。
　　蠟質(zhì)骨架緩釋片是以惰性脂肪或蠟類等物質(zhì)為骨架材料，與藥物一起制成的片劑。常用的蠟質(zhì)骨架材料有：蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔導(dǎo)劑有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇－1500、－1400、－600和水溶性表面活性劑。 
　　親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料制成。親水凝膠骨架材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等）②非纖維素多糖（如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然膠（果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等）混合材料骨架緩釋片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和親水凝膠骨架材料相互混合后制成的。 
　　包衣緩釋制劑是選用或多種混合包衣材料對顆粒劑、小丸劑或片劑等包衣。
　　緩溶性蠟質(zhì)包衣緩釋制劑是對各種含藥小丸或顆粒包以不同厚度的藥用蠟質(zhì)，以獲得釋藥時間長短不一制劑。常用包衣材料有瓊蠟、硬脂酸、氫化棉籽油和巴西棕櫚蠟等。 
　　微孔膜包衣緩釋制劑用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纖維素，醋酸纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，高純度聚氫乙烯、聚碳酸脂、環(huán)氧樹酯、聚酰胺、縮醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亞胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物質(zhì)（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纖維素等）作為膜的致孔劑，用以調(diào)節(jié)釋藥速率。 
　　胃溶性膜包衣緩釋制劑是用胃溶性薄膜包衣材料制備。常用的有羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物。 
　　腸溶性膜包衣緩釋制劑，是采用不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料制成以往曾采用"CAP"、"MCP"、"CATHP"等纖維素。
　　復(fù)合材料膜包衣緩釋制劑是將多種膜材料在溶媒中混溶后，形成復(fù)合材料膜包衣液，對藥物包衣，如聚碳酸鈉－脫乙烯殼多糖聚電解質(zhì)，乙基纖維素與水溶性包衣材料混合使用等。
　　多層包衣膜膜緩釋制劑是以不同濃度的同種包衣材料溶液或不同的包衣材料溶液依次對藥物制劑（如顆粒、小丸或片劑）分別包上兩層或多層包衣膜，常用的胃溶性纖維素衍生物有羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥乙基纖維素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，PVP－乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物等；腸溶性纖維素衍生物有鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素和六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等；腸溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。 
　　緩釋小丸制劑常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯膠、胃溶性丙烯酸樹脂、纖維素衍生物（如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等）、明膠、氫化蓖麻油、甘油酯類、聚乙二醇、蠟質(zhì)。腸溶性包衣材料有：陰離子丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠等。
　　緩釋微囊，是將固體或液體藥物微粒用高分子物質(zhì)或共聚物包裹于表面，形成半滲透性或密封包衣層，常用的包裹材料有：易溶于水的明膠，桃膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等，不溶于水的乙基纖維素，尼龍和甲基丙烯酸酯共聚物類，可溶于酸性介質(zhì)的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于堿性介質(zhì)的陰離子聚合物甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂等。 
　　多層緩釋片，現(xiàn)代多層壓片機(jī)為緩釋制劑的制備技術(shù)開辟一新途徑。些機(jī)器使兩層或三層釋藥速率各不相同的顆粒壓成片劑。其中一層較堅硬，以使片劑輸經(jīng)腸道時大部分時間可保持劑型的完整性。常用輔料羥甲基纖維素、磷酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。 
　　緩釋膠囊通常是將藥物制成包衣厚度不同的小丸、顆粒、小珠和微囊等，加入適量硬膠殼內(nèi)制成，也可將藥物溶于或混懸于不同的溶媒或不同的輔料骨架材料混勻填充入膠丸制成。采用玉米膠和蟲膠也有微晶纖維素等輔料包衣。
　　藥樹脂緩釋制劑用離子交換原理研究口服緩釋、控釋制劑。常用輔料乙基纖維素等。 
　　磁性緩釋制劑是在外磁場的導(dǎo)引下，使制劑吸著在消化道的病灶區(qū)或癌變區(qū)，然后緩釋出藥物，口服制劑所用詞性材料系對人體無毒性、具有較高的磁導(dǎo)率的碳基鐵等純鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽、γ－三氧化二鐵、鐵鎳合金、鐵鋁合金和鐵鈷合金等。常用輔料做賦形劑可采用乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯甲酯等高分子聚合物。制備時還應(yīng)加適量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂充分混合。 
　　緩釋藥物膜劑是將藥物溶于高分子膜材料中。常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和鄰苯－甲酸醋酸纖維素等。不溶于水有乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等?？缮锝到獾哪げ牧嫌芯廴樗岷途鄱蚀妓幔叶嫉?。 
　　從上面各種制備緩釋制劑的輔料很多?，F(xiàn)有可能用于商品生產(chǎn)的輔料可以歸納為以下40多種：天然產(chǎn)物及其簡單提取物如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、玉米膠、瓊脂、海藻酸鈉、明膠、蟲膠、果膠、爪耳樹膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、西黃蓍膠和膽甾醇。纖維素衍生物有乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉。丙烯酸樹脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯－丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯－甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸－甲基丙烯酸酯。
　　乙烯基聚合物有聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羥乙烯和聚氫乙烯。 
　　其他還有十八烷醇、甘油－硬脂酸酯、尼龍、殼多糖、脫乙酰殼多糖、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚硅氧烷。下面舉幾例子加深對這些緩釋制劑所使用輔料加以進(jìn)一步認(rèn)識。 
　　例1 蠟質(zhì)骨架緩釋片：
　　以巴西棕櫚蠟為骨架材料，聚乙二醇1500、－4000、－6000為骨架致孔導(dǎo)劑（添加量一般為10－25%），采用熔融法和溶媒蒸發(fā)法制備茶堿緩釋片。致孔導(dǎo)劑聚乙二醇可增大緩釋片的釋藥速率，以熔融法制備的緩釋比溶媒蒸發(fā)法制備的釋藥快。在溶出的前7小時內(nèi)呈零級釋藥速率，此取決于致孔導(dǎo)劑的添加量。
　　例2 也可用乙基纖維素壓制茶堿緩釋片。
　　茶堿用于支氣管哮喘已有40多年的歷史，近年來，藥代動力學(xué)和藥效動力量的研究結(jié)果表明，茶堿對防治慢性哮喘的癥狀發(fā)作是高效的。普通茶堿需口服三次，夜間發(fā)作時用藥影響睡眠，而且茶堿治療血藥濃度范圍狹窄（5－20kg/ml），消除率，半減期也因人而異，頻繁給藥后血藥濃度易出現(xiàn)"峰谷"現(xiàn)象，導(dǎo)致頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、失眠、腹上部疼痛、發(fā)熱、心跳加速、抽筋及過敏等副作用。茶堿長效片可解決這一問題。采用乙基纖維素為骨架材料和羥丙基甲基纖維素制成茶堿長效片，口服后，由于乙基纖維素在胃腸中不溶而羥丙基甲基纖維素逐漸溶解，使片劑內(nèi)產(chǎn)生錯綜復(fù)雜的孔道，茶堿經(jīng)孔道徐徐向胃腸液擴(kuò)散。通過調(diào)節(jié)處方中乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素的用量配比，進(jìn)行體外溶出速率試驗(yàn)，篩出最佳處方。所試劑的茶堿長效片一次劑量（300mg）給藥，3.5時達(dá)有效血藥濃度，可維持5mg/ml以上的血藥濃度達(dá)到23小時；多劑量給藥，3小時達(dá)有效血藥濃度，到第二天已達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度13.78+0.47mg/ml。
　　例3 用丙烯酸甲基丙烯酸酯共制茶堿緩釋片： 
　　將聚乙二醇－600和乙基纖維素熔融后，分別倒入加熱板上的陶瓷碟（溫度分別控制在75℃、85℃和90℃各10分鐘）中混合，加入丙烯酸－甲基丙烯酯樹脂，攪拌10分鐘。然后，在保溫下加入茶堿再攪拌10分鐘，使藥物分布均勻。將此混合物趁熱倒在玻璃板上，降溫并保持在0℃，使其凝結(jié)。將每塊凝結(jié)的固體轉(zhuǎn)入陶瓷研缽內(nèi)研磨15分鐘，過篩收集粒度小于420μm的粉粒。將其壓成片重200mg，直徑為7.5mm，硬度為3.5和4.8kg/cm的兩種片劑，整批片重和硬度的均勻性差異不超過5%。體外溶出試驗(yàn)表明，藥物自片劑內(nèi)溶出速度受硬度影響較小。硬度可能使片劑骨架內(nèi)的孔道密度和孔道曲率改變，從而影響了釋藥速率。采用固體分散技術(shù)制粒和藥物微粉化可獲得相近的釋藥速率。進(jìn)行固體分散時采用較高的溫度（90℃）使聚合物內(nèi)藥物高度分散并獲得較大的表面積，因而顯著地增大了單位時間內(nèi)釋藥速率。由此可見，用作骨架材料的聚合物性質(zhì)、致孔導(dǎo)劑、摻和方式和固體分散采用的溫度等，均是影響此種緩釋制劑釋藥速率的重要因素。
　　例4 茶堿以甘油－硬脂酸酯為骨架材料，微晶纖維素為致孔導(dǎo)劑，可用熔融法和溶媒蒸發(fā)法制得。
　　熔融法：將甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯在65℃水上熔融，邊攪拌邊慢慢加入茶堿與微晶纖維素的混合物（已過60目篩）。在繼續(xù)攪拌下讓其慢慢冷卻。刮下凝結(jié)物，過14目篩制粒，加硬脂酸鎂壓片。溶媒蒸發(fā)法：將甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯溶于60℃的乙醇中，加入藥物與微晶纖維素的混合物，充分?jǐn)噭?，蒸去溶媒。干塊粉碎、制粒、壓片。兩法制得的片劑片重均為600mg，直徑為12mm。體外溶出試驗(yàn)表明，此兩種處方制備的緩釋片在一段時間內(nèi)呈控制藥物溶出的骨架型緩釋、釋藥速率隨處方中微晶纖維素與甘油－硬脂酸酯添加量的配比增大而加快；以溶媒蒸發(fā)法制備的緩釋片比熔融法制備的釋藥較快；采用丙二醇－硬脂酸酯為骨架材料所得結(jié)果相似，但比采用甘油－硬脂酸酯者釋藥略快一些。
　　從上面4例茶堿用不同的輔料制成的緩釋制劑都要比普通茶堿劑要好。上面4種緩釋制劑各有千秋，這對我們今后應(yīng)用緩釋制劑時提供有益嘗試，為今后工作打下一定基礎(chǔ)，為藥物的發(fā)展作出我們應(yīng)有的貢獻(xiàn)。